Under 2013 lyckades forskare vid Universitetet i Genève mäta i detalj vilken effekt en extra kopia av DYRK1A ger på nervtillväxten, och hur såväl EGCG från grönt te som en ”knock-out” av den extra kopian kan normalisera nervcellsutvecklingen:
Genetisk forskning om Downs syndrom har baserats på jämförelser av celler med 3 respektive 2 kopior av kromosom 21 från olika personer. Men eftersom skillnaderna mellan alla individer är stora – oavsett antal kromosomer – så kan det vara svårt att avgöra vilka skillnader som beror på den tredje kromosomen 21 och vad som beror på att det är olika personer.
Det händer att enäggstvillingar föds där bara den ena tvillingen har Downs syndrom. Det är mycket ovanligt, men inte unikt. Tvillingarna är då genetiskt helt identiska – bortsett från den extra kromosomen hos den ena.
Tack vare att man för några år sedan identifierade ett sådant tvillingpar, och i kombination med den nya tekniken att omprogrammera kroppsceller så att de backar till stamcellsstadiet, så kunde forskarna studera exakt hur en tredje kromosom 21 påverkar utvecklingen av hjärnan.
Forskarna jämförde först alla gener som fick olika starkt uttryck hos de normala cellerna och DS-cellerna. Det resulterade i en lista med 580 nedreglerade och 624 uppreglerade gener i DS-cellerna. Sedan undersökte de vad som är känt om dessa 1204 gener sedan tidigare, och 96 av generna hade koppling till nervsystemets utveckling.
Forskarna lät sedan stamcellerna med 46 respektive 47 kromosomer utvecklas till nervceller. Man undersökte hur 2 respektive 3 kopior av enzymet DYRK1A påverkar dels stamceller som håller på att bli nerveller (”NPC-er”) och dels färdiga nervceller.
Man fann en tvåfaldig ökning av protein från DYRK1A i DS-NPC-erna. Behandling med EGCG minskade påverkan av DYRK1A signifikant och nådde nästan samma värden som i de normala cellerna. EGCG-behandlingen ökade antalet NPC-er genom att främja förökningen och förhindra celldöd. Behandling genom att stänga av en av de tre DYRK1A-generna med shRNA (”knock-out”) ökade också antalet NPC-er genom att främja förökningen och förhindra celldöd.
När NPC-erna fick mogna till färdiga nervceller, så förbättrades sedan värdena för de neuronala markörerna β3-tubulin och MAP2, vilket visade på en förbättrad, nästan normal nervtillväxt. Detta gällde oavsett om de tre DYRK1A-generna hämmats genom medicinering med EGCG eller om 1 av 3 DYRK1A-gener slagits ut helt med hjälp av shRNA.
Sammanfattning
Forskarna i Geneve har tydligt visat att det sannolikt är den extra genen DYRK1A på kromosom 21 som orsakar att tillväxten av nervceller hämmas och att hjärnans struktur påverkas hos personer med Downs syndrom, och att genen DYRK1A är ett mål för en potentiell behandling av Downs syndrom i tidig och sen nervutveckling.
Läs mer:
Modelling and rescuing neurodevelopmental defect of Down syndrome using induced pluripotent stem cells from monozygotic twins discordant for trisomy 21 (2014, Feb: Hibaoui Y, Grad I, Letourneau A, Sailani MR, Dahoun S, Santoni FA, Gimelli S, Guipponi M, Pelte MF, Béna F, Antonarakis SE, Feki A) PMID24375627, PMC3927959
Relaterat på hemsidan:
Personer med Downs syndrom har bättre arvsmassa (Feb 2018)
Grönt te-extrakt ger bättre kognitiv och adaptiv förmåga (Aug 2016)
Ämne i grönt te hjälper hjärnan (Aug 2015)
Symposium om Downs syndrom för Göran Annerén (Dec 2012)