Maj Hultén, professor i medicinsk genetik vid Karolinska Institutet i Stockholm, föreslår i en artikel i början av 2013 att det är troligt att alla människor har några celler med tre kopior av kromosom 21.

Abstraktet i svensk översättning

Ständigt förbättrade analystekniker har visat att vår arvsmassa är mycket mer föränderlig och dynamisk än man ansåg för bara några år sedan. I denna artikel ger vi exempel vad det gäller den allra första kromosomavvikelsen som identifierades i det mänskliga genomet, dvs en extra kromosom 21 (trisomi 21, T21), vilket orsakar Downs syndrom (DS). Vi anser att det är troligt att de flesta, om inte alla, av oss är T21 mosaiker, det vill säga: vi bär, var och en, en del celler med en extra kromosom 21 i några vävnader. Med andra ord, vi kan alla ha en släng av Downs syndrom. Vi föreslår vidare att förekomsten av sådan vävnadsspecifik T21 mosaicism kan få viktiga konsekvenser för förståelsen av uppkomst, prognos och behandling av medicinska problem som delas mellan människor med DS och de i den allmänna icke-DS befolkningen.

Analystekniker

Oftast analyserar man bara några få celler vid kromosomanalys. Då kan man bara identifiera en variation i antalet kromosomer som förekommer i mer än ungefär 5% av cellerna, så kallad höggradig mosaicism. Den enda begränsningen för att identifiera låggradig mosaicism är antalet celler som analyseras genom fluorescensmikroskopi, och således den arbetsinsats som krävs.

Höggradig T21 mosaicism hos personer med diagnosticerad Downs syndrom

Ett flertal studier har antagit att majoriteten av de människor som diagnostiseras med Downs syndrom bär den extra kromosomen i alla kroppens celler. En minoritet (ca 1-2%) har höggradig T21 mosaicism, med normalt kromosomantal i omkring 10 till 20% av kroppens celler.

Låggradig T21 mosaicism hos personer som är gränsfall för en diagnos av Downs syndrom

Låggradig T21 mosaicism upptäcktes första gången i början av 60-talet, när man gjorde en detaljerad kromosomanalys av flera vävnadsprover från en flicka med till synes normal intelligens och endast subtila ansiktsdrag som är vanliga hos personer med Downs syndrom. Här identifierades T21-celler i blodet (14%), ett benmärgsprov (17%) samt i två hud-prover (32 och 38%). Sedan dess har ett stort antal rapporter om liknande enskilda fall publicerats. Skälen för att genomföra en utökad kromosomanalys har varierat. Förekomsten av T21 celler undersöks vanligen genom analys av odlade blodlymfocyter och är i storleksordningen ett par hundra celler.

Låggradig T21 mosaicism i den allmänna befolkningen

Förekomsten av låggradig T21 mosaicism hos den del av befolkningen där man inte haft anledning att misstänka T21 mosaicism, dvs där T21 förekommer i 0,5 – 1% av cellerna, kan för närvarande upptäckas endast genom s. k. FISH-analys med kromosom-specifika DNA-sonder. Antalet celler som skall analyseras måste också vara högt, det vill säga i storleksordningen tusentals snarare än hundra. På grund av dessa tekniska svårigheter, är det hittills endast ett begränsat antal vävnader hos ett fåtal individer som har undersökts och dokumenterats med T21 mosaicism av så låg grad.

Den allmänna uppfattningen är att T21 uppstår vid ägglossningen hos den vuxna kvinnan. Kvinnans ägg börjar utvecklas redan när hon är i fosterstadiet. Hultén och medarbetare har visat att T21 mosaicism förekommer redan i foster-äggstockar. Hos 20 kvinnliga foster, som aborterats av sociala skäl, undersöktes äggstockarna. Detta ledde till slutsatsen att de flesta, om inte alla, kvinnor är könscells-mosaiker T21 och att det i själva verket är graden av T21 mosaicism i foster-äggstockarna som avgör sannolikheten att få ett barn med T21 Downs syndrom.

När det gäller T21 mosaicism i vanliga kroppsceller, undersöktes först personer med Alzheimer som inte hade Downs syndrom. Förekomsten av T21 cellkärnor i obduktionsprover från hjärnan hos dessa personer var 10 gånger större än hos en kontrollgrupp (samma ålder och kön men utan Alzheimer). I en större undersökning av 5000 celler från vardera 5000 obducerade individer undersöktes två vävnadstyper; korionvilli (fostrets del av moderkakan) och hjärnan. T21 dokumenterades i 0,29 till 0,70% av cellerna, närmare bestämt 0,39% i korionvilli från tidiga foster och 0,70% i korionvilli från senare foster, 0,30% i fosters hjärnor, 0,28% i hjärnprover från avlidna barn och 0,42% i hjärnprover från avlidna vuxna.

Medfödd eller förvärvad mosaicism

Trisomi mosaicism kan uppstå antingen genom att ett befruktat ägg med Trisomi 21 förlorar en av de tre kromosomerna, så kallad ”somatic rescue”, eller genom ”non-disjunction” vid senare celldelningar i ett embryo med normala 46 kromosomer. Det verkar troligt att det är normalt att kroppens celldelningar ger upphov till ett antal celler med T21 (och andra avvikelser), men som bara märks hos personen när graden av T21 mosaicism i olika vävnader kommer över en viss tröskel. Ur denna synvinkel skulle det faktiskt vara mer korrekt att säga att vi alla har en ”touch” av en förvärvad snarare än en medfödd form av DS.

Slutsats

T21 mosaicism är en funktion som delas mellan de flesta, om inte alla, i den allmänna befolkningen. Förekomsten av vävnadsspecifik T21 mosaicism kan leda till bättre förståelse av prognosen för de medicinska problem som delas mellan DS och icke-DS populationer, hur sjukdomar uppstår och kan behandlas.

Läs mer:

Trisomy 21 mosaicism: we may all have a touch of Down syndrome. (2013, Jan: Hultén MA, Jonasson J, Iwarsson E, Uppal P, Vorsanova SG, Yurov YB, Iourov IY.) PMID23306383, Researchgate

Relaterat på hemsidan:

Hur uppkommer Trisomi 21 Downs syndrom? (Aug 2015)

Tidiga embryon kan korrigera genetiska avvikelser under sin utveckling (Jul 2011)