Man antar allmänt att många av de egenskaper och sjukdomar som förknippas med Downs syndrom orsakas av doskänsliga gener på kromosom 21. Detta är styrkt till viss del, samtidigt som syndromet är komplext och varierar mycket. Det kan finnas en annan mekanism som modifierar de genspecifika effekterna och bidrar till sjukdomsutveckling i Downs syndrom.
Jäst och djurceller
Studier av jäst och djurceller har visat att en extra kopia av vilken kromosom som helst resulterar i att celldelningen hämmas, liksom organismens växt och utveckling. Cellernas metabolism förändras, redox-jämvikten rubbas och cellerna får högre nivåer av fria syreradikaler och oxidativ stress. Cellerna växer långsammare och blir känsligare för påfrestningar. En extra kromosom i jäst och djurceller ger en belastning, en ackumulerad effekt av många extra gener, oavsett vilka dessa är.
Mänskliga trisomier
Mot den bakgrunden ville japanska forskare undersöka hur de mänskliga trisomierna 21, 18 och 13 påverkas av sådan trisomi-relaterad stress. Det förekommer trisomier av alla kromosomer hos foster men de flesta leder till missfall. Trisomi 21, 18 och 13 är de som förekommer hos levande födda barn. Kromosomerna 21, 18 och 13 är inte alls lika i storlek, som framgår av deras ordningstal, men de tre har minsta antalen proteinkodande gener av alla kromosomer. De flesta barnen med Trisomi 13 eller Trisomi 18 dör under sitt första levnadsår medan barn med Trisomi 21 har en förväntad livslängd över 60 år. Kromosom 21 har det allra minsta antalet proteinkodande gener. Downs syndrom kan vara ett resultat av dos-känsliga gener på kromosom 21 i kombination med generell trisomi-relaterad stress.
Hoptrasslade proteiner
Forskarna använde fibroblaster (bindvävsceller) från tre individer med Downs syndrom (T21), tre individer med Edwards syndrom (T18), och en individ med Pataus syndrom (T13), samt tre individer utan trisomier som kontrollgrupp. Alla cell-linjerna med trisomier hade försvagad celldelning och en ökad andel celler med markörer för senescens – att cellerna slutat att dela sig. De senescenta cellerna hade större mängder RNA och proteiner. Denna ökade transkription och proteinsyntes orsakade förändringar i energiomsättningen vilket ledde till en ökad produktion av fria syreradikaler, skador på mitokondrierna och ackumulering av hoptrasslade proteiner. Dessa resultat tyder på att olika trisomier utövar en gemensam fysiologisk stress också hos människan. Graden av stress var starkare i T13 och T18 och relativt mild i T21 med det minsta antalet proteinkodande gener.
Kemisk chaperon hjälper
Felveckade proteiner som trasslat ihop sig kopplas till flera olika sjukdomar, så forskarna behandlade fibroblasterna med ett antal olika ämnen för att se hur mängden hoptrasslade proteiner påverkades. Ett ämne, natriumfenylbutyrat (4-PBA), minskade mängden hoptrasslade proteiner utan att uppvisa några skadliga effekter på cellerna. 4-PBA är ett särläkemedel utvecklat för behandling av sällsynta sjukdomar som beror på problem i ureacykeln. 4-PBA fungerar som en kemisk chaperon och stabiliserar proteiner så att de inte trasslar ihop sig. Forskarna ville också undersöka effekten på andelen senescenta celler genom preventiv behandling med 4-PBA. Fibroblaster med Trisomi 21 backades till inducerade pluripotenta stamceller (iPSC). Som kontrollceller använde man celler från samma individ men där den extra kromosomen tagits bort. Under utvecklingen från iSPC till fibroblaster behandlades T21-cellerna med 4-PBA och deras nivåer av såväl tilltrasslade proteiner som andelen senescenta celler förblev lika som hos kontrollcellerna. Dessa resultat indikerar att 4-PBA kanske kan användas för att förebygga senescens orsakad av trisomi-inducerad stress.
Sammanfattning
Den trisomi-inducerade stressen är ett potentiellt mål för behandling för att öka hälsan hos personer med Downs syndrom enligt forskarna, men mer forskning behövs.
Läs mer:
Elimination of protein aggregates prevents premature senescence in human trisomy 21 fibroblasts. (2019, Jul: Nawa N, Hirata K, Kawatani K, Nambara T, Omori S, Banno K, Kokubu C, Takeda J, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Okuzaki D, Taniguchi H, Arahori H, Wada K, Kitabatake Y, Ozono K.) PMID31356639, PLOS ONE Free text
Relaterat på hemsidan:
På väg mot minskad cell-stress (Jun 2021)
Hur Trisomi 21 påverkar cellernas proteiner (Jan 2018)
Är åldrande en sjukdom? (Aug 2018)
Brist på energi (Feb 2017)
På väg mot behandling av Trisomi 21 (Jan 2016)